| 16 |
Projenin Amacı:
Astım farklı uyaranlara karşı artmış havayolu duyarlılığı ve geri dönüşümlü havayolu obstrüksiyonu ile karakterize, genetik ve çevresel risk faktörlerinin birleşiminden kaynaklanan tekrarlayan kronik inflamatuar bir hastalıktır. Çocukluk çağı kronik solunum yolları hastalıklarının en sık görülenidir. Günümüze kadar sürekli olarak prevalansı, morbiditesi ve mortalitesi artan bir hastalık haline gelmiştir.
Astım oluşumunda üç aşama sorumlu tutulmaktadır. Bunlar, artmış havayolu duyarlılığı, havayolu inflamasyonu ve geri dönüşümlü havayolu obstrüksiyonudur. Hava yolu obstrüksiyonuna bağlı olarak klinik semptomlar görülür. Obstrüksiyona katkıda bulunan birçok faktör söz konusudur; inflamasyon, bazal membran kalınlaşması, subepitelyal kollajen birikmesi, düz kas ve mukus bezi hipertrofisi, havayolu düz kas kontraksiyonu, havayolu mukozal ödemi ve mukus hipersekresyonu bunların başlıcalarıdır.
Astımda oluşan inflamasyon aşırı duyarlılık tip 1 reaksiyonudur. Solunan alerjenler antijen sunan hücreler (APC) ile karşılaşır ve aktivasyon sonrası saf T hücreleri yardımcı T2 (TH2) hücrelerine farklılaşır. Bu hücreden salınan interlökin-4 (IL-4) ve IL-13 ile plazma hücreleri B lenfositine dönüşür ve antijene spesifik immünglobulin (Ig) E yapımı başlar. Kanda dolaşan Ig E bazofil, lenfosit, eozinofil ve makrofaja bağlanır. Bu bağlanma sonucu mediatörler (lökotrienler, prostoglandinler, serotonin gibi) perifere salınırlar ve erken faz reaksiyonuna yol açarlar. Geç faz reaksiyonu ise, 6-8 saat sonra gelişir. T hücresi, mast hücresi ve aktive olmuş epitel hücresinden salınan IL-3, IL-5 ve granülosit makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF), kemik iliğinde eozinofil farklılaşmasına ve çoğalarak dolaşıma geçmesine yol açarlar. Eozinofil içeriğinde bulunan toksik ürünler doku hasarına yol açar. Remodelling (yeniden yapılanma) diye adlandırılan bu olaylar havayolunun geri dönüşümsüz değişimine neden olur. Astımda Th2 düzeyi artmıştır. Th2; IgE ve IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 sentezinde rol oynar. Astım tedavisinde amaç Th2'yi azaltıp, Th1'i arttırmaktır. Çünkü Th2'den salınan IL-4 ve IL-13 IgE sentezinin artmasında, IL-3, IL-5 ve GM-CSF ise eozinofilik inflamasyon oluşumunda rol oynar.
Bronşiyal astım patogenezinde rol oynayan en önemli mediyatörlerden biri de sisteinil lökotrienlerdir. Lökotrienlerin etkileri; astımda bronş hiperreaktivitesini arttırır, bronkospazm yapar, vasküler permeabiliteyi arttırır, mukus sekresyonunu uyarır, eozinofillerin toplanmasını arttırır ve astımın oluşumunda alerjik reaksiyon dışında solunum yoluna etkili nöral mekanizmaların rol almasını sağlar.
Astım multifaktöryel bir hastalık olarak değerlendirilmektedir. Astımlı ebeveynlerin çocuklarında astım riski arttığı uzun zamandır bilinmektedir. Basit Mendelian kalıtım sergilemeyen karmaşık genetik yapıya sahip bir hastalıktır. Astım genetiği ile ilgili günümüzde yapılan birçok çalışma mevcuttur, ama hala net olarak astım genetiği anlaşılamamıştır.
Biz bu çalışma ile çocuk yaş grubundaki astımlı hastalarda yeni nesil dizi analizi yaparak etyolojiden sorumlu genetik değişimi ortaya koymayı amaçlıyoruz. Astımda inflamasyon oluşum mekanizmasına baktığımızda birçok yolakta IL-4 ve Lökotrien C4 Sentaz (LTC4S) yer alır. Çalışmamızda astımlı hastalarda IL-4 ve LTC4S genlerinin yeni nesil dizi analizi ile taramasını yaparak patogeneze neden olan mutasyonları saptamayı amaçladık. Daha önce astımlı çocuk hastalarda böyle bir çalışmaya rastlamadık. Bu çalışma sonucunda hastalığın oluşumunda IL-4 ve LTC4S genlerinde meydana gelen değişiklikler göz önünde bulundurularak uygulanılacak olan terapötik yaklaşımlar ile tedavi maliyetinin ucuzlamasının yanı sıra hastalar için yan etkileri az olduğu yeni bir tedavi stratejisinin geliştirilmesine katkı sağlanabilecektir. Buna ek olarak, mutasyon taşımasına rağmen klinik açıdan henüz bulgu vermemiş olan bireylerin çok erken aşamada tanı alması sağlanabilecek ve oluşabilecek morbidite ve mortalitelerin önüne geçilebilecektir.
Sonuç olarak hastaların ileriki yaşantıları için hayat kaliteleri arttırılabileceği gibi, gereksiz zaman kaybı, harcanan tedavi masrafları ve hastane giderleri erken tanı sayesinde önlenebilecektir. Bunlara ilaveten bu çalışmayla birlikte bu konu ile ilgili literatürde eksik olan astım hastalığının genetik temeli ile ilgili bilgiler giderilmiş olacaktır.
|